前言

　　在过去的数年中，微生物组学受到越来越多的关注。肠道微生物不仅与传统意义上的传染性疾病相关，更是与肥胖、糖尿病、肝脏疾病以及癌症甚至神经退行性疾病有着微妙的联系。肠道菌群神秘的面纱正在被缓缓揭开，人体肠道微生物群被视为新疗法的潜在来源。

　　据统计：2013年至2017年期间，关注肠道微生物群的文章显著增加了12900个，占过去40年中该研究论文的4/5。仅2017年间就发表了大约4000篇专注于肠道微生物群的论文。基础研究论文数量激增往往意味着产业爆发的前夜。随着技术的逐渐成熟，肠道菌群相关的诊疗有可能成为医疗领域一股颠覆性的力量。

　　一、我们如何了解肠道菌群？

　　正常人的肠道含有一公斤细菌。肠道菌群对人体健康非常重要，如预防外来细菌侵入人体、提高人体免疫功能、帮助减少内毒素的产生等。肠道菌群的变化受到年龄、抗生素和免疫抑制剂的使用、膳食等多因素影响。

　　肠道菌群的紊乱或失衡会引起疾病的发生或恶化。我们对肠道菌群的结构与疾病的关系研究经过了长时间的过程。早期的研究技术包括从患者身上采集样本并在实验室中进行生长，然后使用培养、显微镜和染色技术进行研究。这适用于在培养基中容易生长的微生物，如大肠杆菌；但大多数微生物不能在培养基中生长。如今，DNA测序等新技术可以使用直接取自患者的样本来完成细菌检测，而无需体外培养。

　　目前微生物测序常用的DNA标记是编码核糖体RNA的16S亚基和内部转录间隔区（ITS），核糖体RNA是细胞蛋白质构建机制的重要组成部分。研究人员对这一短片DNA进行测序，并搜索数据库，以确定它是来自已知物种还是尚未鉴定的物种。另外还包括鸟枪法宏基因组测序和转录组测序等。

　　人体内的肠道菌群主要以拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）和变形菌门（Proteobacteria）为主，拟杆菌门和厚壁菌门占大于90%。肠道微生态指肠道菌群与宿主作用的统一体。目前许多医疗机构和研究单位已经建立肠道微生态的检测技术。比如双歧杆菌/大肠杆菌的比例：比值大于1，说明肠道微生态基本平衡，比值小于1，说明存在紊乱。

　　二、肠道菌群与疾病有哪些关系？

　　肠道菌群参与食物的消化吸收过程，还可以合成多种维生素，如双歧杆菌可以合成维生素B1、B2、B6、B12以及叶酸等。菌群结构的改变会影响食物中多糖的降解。在患重病和使用药物造成人体免疫力下降时，细菌更容易侵入和繁殖，引起菌群失调。而且免疫力下降会引起菌群向上或向下体内移位，向上移位可引起肺炎，向下移位可引起肺炎肠源感染和内毒素血症。另有研究表明肠道细菌与肿瘤的发生发展有关。

　　微生物组治疗技术通过从宿主样本中分离菌株，并培养和纯化目的菌株成制剂，通过服入人体进而改善肠道微生态。

　　三、市场格局

　　微生物组研究虽然成为当今的热点方向，但整体水平还处于早期阶段；龙头公司也不过拥有6到7年的历史，国内公司更是2014年之后才大量涌现。目前美国已上市的公司已有三家：SERES Therapeutics（MCRB NASDAQ）、Assembly Biosciences（ASMB NASDAQ）、Ritter Pharmaceuticals（RTTR NASDAQ）。蓄势待发的未上市公司不在少数：包括Rebiotix、Second Genome、Vedanta Biosciences、MicroBiome Therapeutics、Evelo Biosciences、 AOBiome等等。

　　Marketwatch相关市场调研报告表明：全球微生物组治疗和诊断市场在2018年价值11.3亿美元，并将在五年内以19.03％的复合年增长率增长到2023年的27亿美元。其中，大部分市场将以微生物组治疗领域占主导地位。其中，适应症中胃肠道疾病治疗占主导地位，其次为代谢疾病治疗和癌症治疗。随着不断出现的临床试验的积极结果，持续的投资和监管政策的不断明朗，微生物组治疗和诊断将成为一个爆发性的市场。

　　四、相关公司

　　1. Seres Therapeutics

　　Seres Therapeutics开发的首要品种SER-109是一种口服的微生物组制剂，用于控制成人艰难梭状芽孢杆菌多次感染后的预防和治疗。SER-109已获得美国FDA的突破性治疗和孤儿药物认定，正处于复发性艰难梭菌感染的3期临床研究阶段。

　　2019年3月，Seres Therapeutics公司宣布与阿斯利康（AstraZeneca）进行为期三年的研究合作。该合作将侧重于推进对微生物增强癌症免疫疗法功效的机制探究，

　　2. Ritter Pharmaceuticals

　　Ritter Pharmaceuticals通过探索基于益生元功能的治疗方法/药物来改善肠道病人的健康。第一个创新型调制微生物组—RP-G28，是一种口服给药的高纯度的半乳寡糖（天然发现的碳水化合物，在植物中少量存在，由三至十个单糖连接在一起），用于降低乳糖不耐症相关症状的药物。RP-G28被设计来刺激乳糖代谢细菌在结肠内的生长，从而有效地适应肠道微生物协助消化到达大肠的乳糖。RP-G28有潜力成为首个被FDA批准，用于治疗乳糖不耐症相关症状的药物，目前处于2b/3期临床试验阶段。

　　3. Assembly Biosciences

　　Assembly Biosciences在美国开发用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的口服治疗候选物和用于治疗与微生物组相关的疾病的新型口服合成活的生物治疗候选物。其候选产品包括各种疾病适应症，如溃疡性结肠炎，克罗恩病，肠易激综合征，非酒精性脂肪性肝炎，免疫肿瘤和艰难梭菌感染。

　　2017年1月，Allergan Pharmaceuticals官方宣布与Assembly Biosciences签署有合作协议。Allergan获得5个化合物专利权，包括针对溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的临床前化合物ABI-M201和ABI-M301，以及由肠易激综合征（IBS）组装鉴定的另外两种化合物; 腹泻（IBS-D），便秘（IBS-C）或混合（IBS-M）。

　　4. Rebiotix

　　Rebiotix拥有开创性的微生物恢复治疗（Microbiota Restoration Therapy，MRT）平台，。MRT管线由多种在研疗法组成，其中最先进的是RBX2660。这是一种非抗生素疗法，目前处于3期研发阶段，用于预防复发性艰难梭菌感染（CDI）。RBX2660已经获得美国FDA的快速通道资格、突破性疗法认定和孤儿药资格，有可能成为世界上首个获得批准的人类微生物组产品。

　　2018年4月，Ferring Pharmaceuticals和Rebiotix就收购Rebiotix达成一致。

　　五、国内情况

　　据不完全统计，国内大多公司集中在肠道菌群检测和健康管理领域。另外在消费级检测产品市场，华大基因﹑博奥颐和﹑锐翌生物也有推出相关检测产品。

　　在微生物制剂领域，暂只有奕景生物一家。奕景生物的创始人赵奕宁博士目前担任礼来亚洲基金合伙人，微生态系统疗法MET-2已在北美进入临床，并与武田达成战略合作。