我国进行的全球首个国家层面全年龄段1型糖尿病流行病学研究——“2010~2013年覆盖全年龄段的中国1型糖尿病研究”结果显示，我国全年龄段1型糖尿病发病率为1.01/10万人，每年新增约13000例1型糖尿病病例。

    1型糖尿病也叫胰岛素依赖型糖尿病，患者体内胰岛β细胞受损、胰岛素分泌绝对缺乏，必须依赖胰岛素治疗，否则将危及生命。由于胰岛素在通过人体消化道时会被蛋白酶降解，从而失效，所以目前对1型糖尿病患者一般通过注射方式给药。这种给药方式如处理不当容易引起低血糖等并发症，且长期注射胰岛素会对患者心理健康造成一定影响。因此，非注射用胰岛素领域具有广阔的市场前景，全球众多药企相继投入巨资进行研发。

    非注射用胰岛素给药途径研发概况

    目前，对非注射用胰岛素给药途径的研发主要集中在肺部吸入给药、黏膜给药、经皮给药、口服给药4种给药途径上。

    肺部吸入给药　肺部表面积大，且含有丰富的肺泡毛细血管网，能迅速吸收药物，并避免肝脏首过效应，这是肺部吸入给药的巨大优势。市场上曾出现过成功上市的吸入型胰岛素。2006年，美国食品药品管理局批准辉瑞公司的Exubera上市，此产品为在美国上市销售的第一个吸入型胰岛素制剂。2014年，曼恩凯德公司的吸入型胰岛素产品Afrezza获FDA批准上市，成为继Exubera之后全球第二个获批上市的吸入型胰岛素产品。然而这两款产品都因各种原因先后退出了市场。

    黏膜给药　黏膜给药即通过鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠、眼部等部位给药，这种给药方式同样可有效避免肝脏代谢和消化道中各种酶的降解作用，但也因避开了胃肠道的屏障作用而带来不少风险。

    经皮给药　经皮给药同样避免了肝脏首过效应，当前的研究重点集中在如何突破表皮角质层这一透皮吸收的主要屏障、促进药物渗透上。

    口服给药　口服给药虽然不是胰岛素的最理想给药形式，但胰岛素经口服给药能降低低血糖发生的风险。由于口服给药后胰岛素在体内的生物利用度极低，血糖控制不稳定，因此这类制剂的开发受到了极大阻碍。

    为提高非注射用胰岛素药物制剂的生物利用度，当前研究的一个主要方向是选择合适的载药系统，通过结构修饰、利用吸收促进剂和蛋白酶抑制剂，或采用纳米载体和脂质体等载体，促进药物吸收并提高药效。

    非注射用胰岛素制剂研究进展

    2012年，全球胰岛素市场的“领头羊”——丹麦诺和诺德生物技术有限公司宣布投资36亿美元用于口服胰岛素研发，并预计在8～10年内上市。2016年，诺和诺德顺利完成口服胰岛素项目OI338GT的Ⅱa期临床试验，用试验数据证实了这款产品的有效性，但高昂的投入费用和胰岛素原料产能带来的压力使其于不久后终止了对OI338GT的研究。

    此项目的终止令业界对口服胰岛素的期望值大打折扣，然而诺和诺德并未停止在口服胰岛素研发领域的努力。

    2019年2月，《Science》刊文称，美国麻省理工学院、布莱根妇女医院和诺和诺德的研究人员共同开发出一种可口服的胰岛素胶囊——SOMA胶囊。这款胶囊有蓝莓大小，内部含有一根由冻干胰岛素制成的针头，针头连着一个由糖片固定住的弹簧装置。当胶囊进入胃部后，糖片在胃酸的作用下溶解，触动弹簧装置，使胰岛素针刺入胃壁（不会产生疼痛感），确保胰岛素进入血液，实现胰岛素递送。

    胶囊的设计灵感来自一种乌龟的壳。这种名为“豹纹陆龟”的爬行动物有着高而“陡峭”的龟壳，使之能够保持稳定、不易被推翻，即使意外倾覆，也能自己调整过来。研究团队将胶囊设计成龟壳形状，使其能够保持正确方向，避免在错误的方向穿刺。目前，这种胰岛素胶囊已成功在猪身上进行了胰岛素递送试验，研究者们正在尝试优化产品的制造工艺，同时进一步研究以确定每日胃注射可能给患者带来的长期影响。据悉，诺和诺德计划在3年内进行人体试验。

    Oramed制药公司是一家专注于口服药物递送系统开发的以色列医药公司，其正在进行口服胰岛素ORMD-0801的临床试验。Oramed与中国早有渊源。2014年，广西梧州中恒集团股份有限公司的控股子公司——广西梧州制药（集团）股份有限公司曾对其进行投资。2015年，中恒集团发布公告，计划对Oramed进一步增资，并购买其口服胰岛素ORMD-0801在中国境内的独家生产、销售许可权及相关知识产权。然而，中恒集团又很快终止了这一协议。随后，Oramed与国药控股有限公司和合肥生命科技园投资开发有限公司达成投资合作意向。

    非注射用胰岛素制剂的产业化之路挫折颇多，但巨大的市场潜力仍吸引着大大小小的企业不断进行技术攻坚。综观全球在此领域的研究趋势可以预测：新兴技术的交叉融合或将成为解开难题的那把钥匙。部分非注射用胰岛素制剂产品研究进展（见表)。（火石创造供稿）