生病时，我们都想赶快好起来。为了实现这一目标，我们的身体会激活免疫体统击退入侵的病菌。但实际上，让我们感到不好受的正是自身的免疫反应。这就是为什么我们要服用止痛药或退烧药：这些药根本不会对病原体产生任何影响，只能让我们感觉好一点儿而已。最近，科学家们开始意识到，人体自身也可以通过抑制免疫反应来保证机体健康。对于入侵的病菌，身体不会赶尽杀绝，反而提供吃喝以达到和平共处的最终目的。这就是传说中的“疾病耐受性”。现在，科学家们正尝试一步步揭示出疾病耐受机制的全貌。

　　一年前，在美国加利福尼亚州拉霍亚的索尔克研究所（Salk Institute）中，Janelle Ayres实验室的一些小鼠突然病得很严重。原来，Ayres和她的同事们给这些小鼠感染了一种名为鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的致病细菌。几天后，部分小鼠开始体重下降，结肠严重发炎，不久便一命呜呼。但是，其他同样感染了细菌的小鼠却没什么事儿。

　　所有小鼠的基因都是相同的。它们吃同样的食物，住在同样的笼子里，连微生物群组成也没有明显的差异。“尽管如此，只有一半小鼠死了，另一半却活了下来。”Ayres说，这一结果与预期完全相符。

　　这种实验被称为 “半数致死量”（lethal dose 50，简称LD50）测定实验，顾名思义，是指实验中使用的毒素或病原体的剂量能杀死一半的试验总体（通常用于评价化学物质的毒性大小）。Ayres进行这项实验的最终目的是想弄清楚，为什么这些基因相同的小鼠会对同一病原体产生不同的反应。在进行此类测定实验时，科学家们通常假定，某些偶然因素导致易感小鼠体内的致病菌增多，感染恶化致死，而存活的小鼠则非常幸运地将致病菌数量维持在较低的水平。然而，Ayres检查后发现，两组小鼠肠道内、其他组织内的病菌含量居然是一样的。

　　究竟是什么让半数小鼠免于一死？Ayres和同事们研究了在小鼠肝脏中的基因表达。肝脏能分泌信号分子，维持体内环境的稳定。相比于因感染而死亡的小鼠，存活小鼠的肝脏表达了许多与铁代谢有关的基因。这一结果让Ayres意识到，铁或许能帮助动物对抗感染。于是，研究团队决定用铁补充剂来治疗那些濒死的感染小鼠。不出所料，这些小鼠都恢复了健康。

　　出于好奇，团队加大了“赌注”。他们感染了另一组小鼠，加大了致病菌剂量。理论上，这一剂量能杀死所有的感染对象。随后，研究人员给所有的小鼠补充铁。结果，所有小鼠都活了下来！但这一结果仍不能令Ayres满意，于是团队又用1000倍致死剂量的病菌去感染一组新的小鼠，并给它们补充铁。“它们现在都活得很好，” Ayres说。与此同时，那些感染后没有补充铁剂的小鼠都在几天内死去了[1]。

　　研究人员对铁剂补充组和对照组（未补充铁的小组）小鼠体内的鼠柠檬酸杆菌进行了基因组测序，发现前者体内的细菌积累了许多突变，多个基因表达受阻，无法合成用来传播毒力的蛋白质，使得细菌无法致病。也就是说，这些在结肠中发现的细菌，本质上已不再是致病菌，而变成了小鼠肠道菌群的一部分。

　　这一研究结果于2018年夏正式发表，它支持了Ayres多年前提出的一个假说：抗击感染不一定要“全面开战”。与其把入侵体内的病原体赶尽杀绝，不如让机体尽可能地“满足”它们（如提供营养物质），最终促使它们向良性方向进化，以减轻病原体和免疫系统对身体的伤害。这样的现象被称为“疾病耐受性”（disease tolerance），是指身体通过利用不同的生理系统（如新陈代谢）来预防疾病。尽管Ayres的假说在临床研究中还是一种相对较新的概念，但很多常用药其实早就采取这种策略来改善病症了。

　　“我们得流感不舒服了，就吃点泰诺，这其实就是在提高你的疾病耐受力，”Ayres的研究生导师——斯坦福大学的微生物学家David Schneider解释说，通过平息让你感到不适的免疫反应，“你感觉舒服多了，但其实你体内的病原体并没有减少。”

　　研究人员逐渐认识到，包括人类在内的很多动物都有疾病耐受性。过去，人们通过深入研究免疫系统而研发出抗病免疫疗法（disease-fighting immunotherapies）；现在，大家希望能通过类似的方式一探机体的耐病机制。正如Ayres的小鼠实验所示，特定种类的补充剂或许是一种有效的解决方法。作为体内微生物组的一部分，小鼠体内的细菌已被证明能帮助宿主耐受疟疾、沙门氏菌和肺炎感染。

　　“生病时，我们都得感谢免疫系统能消灭入侵的病原体，我们也一直认为这是应对感染的唯一、至少是最主要的方法，”耶鲁大学医学院的免疫学专家Ruslan Medzhitov说，“直到最近我们才意识到……原来还有另一种耐受机制帮助我们应对感染，我们不再试图摆脱这些病原体，而是做出某些生理上的改变，使身体接纳病原体。”

　　初识动物耐病性

　　直到大约10年前，动物的耐病能力都没有引起研究人员的注意。万幸的是，植物学家们并没有忽视这种生理策略。例如，19世纪末的一项研究中描述道，同样是感染了叶锈病真菌，有一种小麦作物就比其他感染的小麦作物长得更好，产量也更高[2] 。20世纪到21世纪的后续研究表明，除了用免疫系统来抵御感染外，植物还能通过内在的方式来忍受感染。这些在植物身上取得的发现让研究人员不禁怀疑，动物是否也存在类似的耐病性。

　　2006年，研究人员首次报道了人类的疾病耐受性，他们发现某一类型的地中海贫血（一种血液疾病，血红蛋白数量降低）患者能在某种程度上预防由疟疾感染引起的严重缺铁症状。在次年发表的一项研究中，当时正在爱丁堡大学任职的疾病生态学家Andrew Read和他之前的博士后Lars Råberg 发现，小鼠体内某些菌株的基因变异增强了它们对疟原虫的耐受性。研究人员发现，这些菌株变异的小鼠健康状况有所改善，尽管它们体内的疟原虫数量与不耐受的小鼠相当[3]。

　　“我们的论文引起了一些同行的共鸣，大家认为有必要拓宽传统免疫学相对狭隘的研究焦点，” 现供职于宾夕法尼亚州立大学的Read认为，“（机体）还有更多的保护措施，想要恢复健康不仅仅是靠简单粗暴地将病菌杀光。”

　　彼时，Ayres正在斯坦福大学攻读硕士学位。在导师Schneider的微生物与免疫学研究室中，她开始记录果蝇的疾病耐受现象。她给果蝇注射致命剂量的致病菌——单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes），所有的果蝇都死掉了，但它们的死亡速度并不一致，其中一些死得更快。为了弄清原因，Ayres和同事们首先检测了这些果蝇体内的李斯特菌数量。不出所料，相比于那些感染后4、5天才死亡的果蝇，一些快速死亡的果蝇体内含有更多数量的致病菌。但在另一些快速死亡的果蝇体内，致病菌的数量却与那些活得更久的果蝇相当。进一步查看果蝇的基因组，Ayres发现，在快速死亡的果蝇体内，有些此前认为与免疫或疾病发展无关的基因发生了突变[4]。

　　“这一结果暗示，果蝇之所以死亡，是因为它们缺少，或因为突变而丧失了某种基因。这种基因能在不杀死病原体的情况下，通过生理上的改变来改善果蝇的健康状况，”Ayres说，“这让我们迈入了一个新的研究领域，动物们一定还拥有除了免疫系统之外的其他防御策略，这也是在与病原体交锋时能存活下来的关键所在。”

　　2008年，Ayres将发表了这项关于果蝇的研究。葡萄牙古尔班基安科学研究所（Gulbenkian Institute of Science）的细胞生物学家Miguel Soares评价说，这一研究起到了关键作用，将疾病耐受概念从植物推广到动物。“他们发现有一些基因变异会极大地影响果蝇的寿命，但却不会改变果蝇体内的病菌数量，”Soares说，“如果你不够聪明，那很可能就把数据结果往抽屉里一放，想着‘我们解释不了’。但是Ayres没有放弃，他们参考了正确的文献，并指出‘这就是疾病耐受性’。”

　　疾病耐受机制

　　生病时，我们都想赶快好起来。为了实现这一目标，我们的身体会激活免疫系统，击退入侵的病菌。疫苗能帮助免疫系统为这场战斗做好准备，而抗生素或抗病毒药物则作为战场上的盟友攻击病原体，防止它们在体内繁殖和扩散。

　　但通常让我们感到不好受的往往是我们自身的免疫反应。这就是为什么我们要服用止痛药或退烧药，比如对乙酰氨基酚——它根本不会对病原体产生影响，只是让我们感到好受些而已。最近，科学家们开始意识到，人体也可以抑制免疫反应，并将入侵病原体的危害降至最低，从而保证机体健康。现在，研究人员一步步探明疾病耐受机制是怎样保护我们的身体在感染期间不受损害的。

图1：（左）生病小鼠，（右）耐受小鼠