随着伴随诊断领域监管体系的持续完善，治疗药物和伴随诊断试剂的审评审批速度加快。目前，国内外已有一批伴随诊断产品获批上市。

　　40余个伴随诊断产品在美获批

　　1998年，美国FDA批准赫赛汀（Herceptin）及其伴随诊断试剂HercepTest上市，用于检测乳腺癌患者的HER2蛋白表达水平，指导阳性转移性乳腺癌患者使用赫赛汀治疗。2016年12月，FDA批准首个基于NGS的伴随诊断方案——BRCA1/2基因（乳腺癌易感基因）的检测方法（FoundationFocus CDxBRCA），助力筛选最有可能从Cl ovis公司的新药Rubraca中受益的卵巢癌患者。

　　数据显示，截至2021年2月，FDA共批准针对46种药物的44款伴随诊断试剂上市。除了1个软件类伴随诊断试剂及1个伴随诊断器械按照上市前通知程序审批、2个按照人道主义器械豁免程序审批外，其余40个试剂均经过最严格的上市前审批程序进行审批。

　　这些伴随诊断试剂的预期用途均被严格地限制为指导用药，检测方法学呈现多样化。其中，PCR产品最多（14个），其次是F/CISH产品（11个），IHC产品9个，NGS产品7个，一代测序产品1个，其他产品2个（详见表）。获批的产品主要集中在抗肿瘤药物领域，特别是乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、卵巢癌等，其中获批伴随药物种类最多的癌种是非小细胞肺癌。

　　我国伴随诊断产品加速上市

　　我国伴随诊断试剂行业起步较晚，但发展较快。“十三五”规划中，将发展精准医疗确定为国家战略。与此同时，我国在伴随诊断领域加速与国际接轨。

　　2018年1月，我国药监部门批准厦门艾德生物医药科技股份有限公司生产的创新产品人类EGFR基因突变检测试剂盒（多重荧光PCR法）注册。该产品成为我国首个批准用于甲磺酸奥希替尼片的伴随诊断检测产品，可在临床上为医生制定个体化治疗方案提供参考。2018年7月，广州燃石医学的人EGFR/ALK/BRAF/ KRAS基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）获得国家药监局批准上市，是国内肿瘤治疗领域第一个获批的基于NGS的伴随诊断产品。

　　目前，国家药监局批准的肿瘤相关伴随诊断试剂共16个。其中，使用NGS方法的有9个，PCR方法有2个，IHC方法有4个，FISH方法有1个。用于非小细胞肺癌治疗领域的伴随诊断试剂最多，其他肿瘤治疗领域涉及尿路上皮癌、结直肠癌、上皮性卵巢癌。7个产品通过创新医疗器械通道审批，2个产品为优先审评审批。

　　以上获批的伴随诊断试剂中，非小细胞肺癌治疗领域的伴随诊断生物标志物主要集中在EGFR基因19号外显子缺失、L858R点突变、T790M点突变，以及ALK基因融合、ROS1基因融合等，伴随药物主要集中在盐酸埃克替尼、甲磺酸奥希替尼、吉非替尼、克唑替尼等。尿路上皮癌治疗领域的伴随诊断生物标志物为PDL1，伴随药物为替雷利珠单抗。结直肠癌治疗领域的伴随诊断生物标志物为KRAS基因野生型，伴随药物为西妥昔单抗。上皮性卵巢癌治疗领域获批的伴随诊断生物标志物为BRCA1基因及BRCA2基因胚系突变，伴随药物为奥拉帕利。

　　从国家药监局医疗器械技术审评中心公布的审评报告可以看到，申请人均对伴随诊断生物标志物适用的药物进行了充分的药效验证，例数从9例到1086例不等。其中，Dako的PDL1 IHC 22C3 pharmDx及PD-L1 IHC 28-8 pharmDx采用共同开发的前瞻性研究模式，艾德生物的人类EGFR突变基因检测试剂盒采用“桥接+跟随”的回顾性研究和前瞻性研究结合的方式，其他试剂盒均采用跟随的回顾性研究方式，进行药物伴随诊断用途的验证。

　　在16个已上市产品中，有9个为“附条件批准上市”，要求申请人在产品上市后继续对产品伴随诊断用途进行验证。一般要求在至少两家临床试验机构收集伴随诊断药物的临床用药疗效随访数据，作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交。临床用药疗效随访数据要求包括病理诊断信息、产品检测信息、患者用药疗效终点至最佳疗效的疗效数据等，每种药物相关数据需要满足统计学意义。这些临床资料需要由出具数据的各临床试验机构签章。

　　政策实施利好产品开发

　　《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（征求意见稿）》《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》等文件的发布，预示着我国诊断试剂与药品的同步研发、同步注册、同步上市的时代即将到来。伴随诊断试剂开发企业与药企开展深度合作将成为新的趋势，伴随诊断试剂的注册申报，也将更加有制可依、有规可守、有序可循。

　　从我国相关政策规范中可以看出，国家药监局医疗器械技术审评中心与国家药监局药品审评中心大力支持伴随诊断试剂研发企业与药品开发公司的合作。尤其鼓励企业在临床试验的整个过程中保持密切沟通，提升临床研究和产品注册的科学性和可行性，从而实现药物和检测技术研发的蓬勃发展、申报审批流程的逐步完善，达到企业盈利、患者受惠的共赢局面。（作者单位：泰格捷通）