一个有机化学家如何做出两个药？
时间：2019-04-22 13:03:55 热度：37.1℃ 作者：网络
AACR 2019年会上，听了UCLA的有机化学家Michael E. Jung教授的获奖演说《Drug Discovery in Academia: Cancer Research》。他获得奖项是AACR award for outstanding achievement in chemistry in cancer research，工作成果用一句话可以概括为：在一个骨架的系列分子中获得了两个抗癌新药。
Jung教授风趣地说，他开始这项研究始于17年前他55岁的时候，当时他的夫人问他你今后要干什么，和过去一样的工作（教书、带学生等）直到退休吗？于是他决心在学术界尝试做新药，尽管他是颇有名气的有机化学家（做有机的人应该知道他），但开始时对做药却几乎一无所知，于是靠给制药公司当了多年顾问的资历，从制药界拿到一点友情赞助的启动经费，再加上和纽约MSKCC的Charles Sawyers合作，而后者很有钱，常常在关键时刻出手相助，说“需要什么就买吧！”。
前列腺癌是相对良性的肿瘤，其进程并不快，早期可用抗雄激素治疗（去势）使病情稳定好转，但若干年后一旦对雄激素不敏感，病情就会恶化并致死，已有的药物对转移、雄激素不敏感（hormone refractory）的前列腺癌效果并不好。Sawyers教授经过对hormone refractory前列腺癌的多个蛋白进行研究后，发现雄激素受体（AR）是耐药前列腺癌的高表达的蛋白，并于2004年在Nat. Med.上发表了他们的结果。
Jung教授基于此，把注意力放在AR为靶的药物发现上，并考察了现有药物和数个有代表性的药物先导物结构（其他人报道的），发现现有药物对AR亲和力很低，而有一个RU非甾体系列结构的分子对AR作用较好，最强的比内源的睾酮和二氢睾酮的亲和力还要高。
接下来他的实验室对RU结构的一小部分进行了改造，结构并不复杂，从有机的角度看不是很困难，所采用的SAR研究也是相当常规的。但他们以AR亲和力为核心，并用Sawyers教授发展的LNCap/AR的细胞系模拟高表达AR的hormone refractory前列腺癌细胞作为细胞筛选模型，然后用同一个细胞构建的裸鼠移植瘤模型，这种活性评价方法紧紧抓住问题的核心，最终找到了名为RD37的高活性分子；但该结构的药代性质不佳，然后进行药代优化，得到RD162的候选物分子。这些结构和前期他人报道的RU结构差距如下：
需要指出，右下角的那个环丁烷环，仅仅是为了避免侵犯RU的IP同时又能最大限度保留其作用（与AR结合）而设。最后开发成功的Xtandi（即Enzalutamide, 恩杂鲁胺）分子，其结构是…
其原因显而易见，双甲基比环丁烷容易合成。而之所以能用这个结构，也是因为优化了右上部分（虚线椭圆）后，跳出了原有的RU系列的结构保护范围。这个分子2012年上市，治疗hormone refractory的前列腺癌，2018年又批准了其一线治疗前列腺癌的适应症。在AACR会上，还有人报告了Xtandi用于前列腺癌预防的临床试验，如能成功将进一步拓展其应用范围。
补充说明一点，RD162分子的作用机制新颖，为AR入核的translocation抑制剂，该机理研究论文于2009年在Science发表，化合物的优化结果则在同年的JMC发表。
从RD系列中，Jung教授又合成了A52这个分子，最后作为AR的拮抗剂，作用稍强于Xtandi，以Erleada的名称开发，于2018年获批，适应症为非转移、去势抵抗的前列腺癌。
故事讲完了，最后分享一下心得：
这两个新药的骨架并非由Jung教授所发现，但他在新药研发中注意优化成药性的各个方面，即所谓的multimodal optimization，而这一做法的重要性也可被本世纪初和2010年前后两篇NRDD的对制药工业的新药研发成功率影响因素的回顾性文章所证实。虽然Jung教授是有机出身，但他并没有在有机上“炫技”，而是踏踏实实地按照药化规律去做课题，这是有机化学家可以从中学习的。
再一点值得强调的是：他有一个非常出色的生物学合作者Sawyers，是Imatinib（即Gleveec）和第二代Dasatinib的发明者之一，当然也是Xatandi的共同发现者，美国的三院院士（Science, Medicine, Arts & Sciences）。作为抗前列腺癌新药，这个课题的起点就有明确的生物学导向，在过程中又有新颖的生物学评价模型，最后得以成药的分子又被发现具有新颖的作用机理，这几点都是药物候选物能够推进、获得制药公司/风险资本的青睐和介入、直至最后成功上市不可或缺的因素。
--原发于微信公众号《分子间的斗争》（微信号：molwar2019）
