新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，关于临床试验安全性评价相关规定发生了较大变化。笔者梳理发现，新版GCP除强化申办者建立临床试验质量管理体系、优化安全性信息报告流程等要求外，对研究者在试验过程中应承担的安全信息收集、评价和记录等工作也作出了明确规定，这些变化势必给研究者/研究机构承接临床试验、伦理委员会审查临床试验风险等方面带来新的挑战。研究者、研究机构、伦理委员会应该如何迎接挑战？

研究者/研究机构严格实施临床试验风险控制

研读试验相关文件资料，关注受试者风险

       充分了解临床试验风险获益  新版GCP将“试验方案”和“研究者手册”作为独立的两个章节进行阐述，它们对临床试验的重要性可见一斑。实践中，试验方案和研究者手册是研究者获取试验药物既往研究数据（包括临床前和临床试验研究数据）、熟悉试验流程、遵循试验要求、把控试验风险、解释试验结果的重要依据。因此，研究者应当根据新版GCP第十六条规定，熟悉申办者提供的试验方案、研究者手册及试验药物相关资料信息。其中，试验方案的研究背景资料应包含对受试人群已知和潜在的风险和获益信息。在创新药各期临床试验阶段，研究者通过认真研读上述资料，与申办者保持密切沟通，充分了解试验药物特性和试验操作流程，在发生不良事件时，能保证受试者得到妥善的医疗处理，尽可能将受试者的参研风险降到最低。

       规范受试者安全性信息报告 新版GCP第二十六条关于研究者的安全性报告要求，相比2003年版GCP有较大改变。首先，除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告；其次，突出了试验方案规定的特别安全事件管理要求，即试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。因此，如果不熟悉试验方案或研究者手册内容，研究者可能出现多报或漏报该项目的不良事件或严重不良事件的现象。

做好安全事件处置收集，严把试验质量关

       恰当授权安全事件管理与信息收集  新版GCP第十八条、第二十六条等条款对临床试验治疗和随访阶段，应该如何做好受试者的不良事件管理、评估受试风险、关注合并疾病及尽到充分知情告知义务等作出明确要求，大大强化了研究者在保障受试者用药安全、及时防控试验风险等方面的责任，特别是对于出现临床意义的实验室异常值、受试者合并疾病等情况，临床医生研究者需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。

       据笔者了解，国内临床试验中，研究者有时会将受试者随访、不良事件的收集和整理等工作交给临床研究助理（CRC）负责，研究者则主要负责对CRC整理结果进行审阅，并决定下一步治疗安排，这样的工作模式在临床试验安全信息收集的准确性、风险信号的识别和及时性等方面存在一定隐患。如果研究者与CRC沟通不及时或CRC的教育背景和经验不足以完成收集工作等，都可能影响新药临床试验中安全数据的收集工作，特别是创新药临床试验的风险与质量信息。因此，研究者需特别注意，要恰当授权安全事件管理与信息收集。

       及时向申办者报告严重不良事件  对于不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的记录和报告，新版GCP要求研究者做到及时、跟踪、保护隐私和有所侧重。相较于2003年版GCP，新版GCP最明显的改变是不再要求研究者向药监部门和卫生健康主管部门报告严重不良事件，只需按申办者要求进行报告即可。中国医药报社“食事药闻APP”于5月25日发布的《新版GCP学习∣申办者应做好准备，迎接临床试验安全信息收集要求新变化》一文中提到，“如果申办者不能够实现EDC系统向药物警戒数据库电子直报严重不良事件，则需要自行设计严重不良事件报告表格并提供给研究者使用”。那么，对于严重不良事件的首次和随访报告时限，新版GCP要求“研究者应当立即向申办者书面报告”该如何理解呢？结合2018年国家药监局药审中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》要求，对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后（第0天）尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息；对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。由于申办者内部需要对严重不良事件进行录入、编码、评估和递交等工作，目前试验方案中都会明确要求研究者在24小时内上报严重不良事件，因此研究者需要在试验启动前和申办者明确是否有24小时以外的上报时限。

及时真实完整，做好安全信息评价

       有资格的研究者完成安全事件评价  不良事件的信息包含事件名称、发生起止时间、严重程度、相关性和对症处理几个要素，其中“严重程度”和“相关性”需要研究者进行评价，属于医学判断。新版GCP总则第六条特别提到,“凡涉及医学判断或临床决策应当由临床医生做出”。因此，不良事件的严重程度和相关性判断应该由具备医师资格的研究者执行。涉及死亡的事件，研究者还需根据申办者和伦理委员会要求提供所需资料，审慎对待每一位受试者。

       对试验相关安全信息的审阅负有责任  新版GCP新增了研究者对申办者提供的临床试验相关安全性信息评价的要求，即研究者应当及时签收阅读，并权衡受试者的治疗调整，必要时尽早与受试者沟通，同时向伦理委员会报告由申办者提供的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。

伦理委员会全力保护受试者权益和安全

       伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全。新版GCP第十二条第十二项规定：“伦理委员会有权暂停、终止未按照相关要求实施，或者受试者出现非预期严重损害的临床试验。”为此，伦理委员会应当在临床试验开始前严格审核试验的安全性；在临床试验开展过程中，持续关注临床试验用药品的安全性及临床试验流程的安全性；密切关注并明确要求研究者及时报告所有可疑且非预期严重不良反应及可能对受试者的安全或者临床试验的实施产生不利影响的新信息。

首先要持续关注SUSAR报告，作出药物安全性判断

       新版GCP施行前，研究者需要将所有的严重不良事件报告交给伦理委员会，其信息量多且不能体现相关性和信息的重要性。新版GCP施行后，SUSAR报告递交流程发生变化——申办方对收到的SAE报告进行评价，挑选出其中的SUSAR报告，交由研究者审阅并向伦理委员会报告。这可以保证伦理委员会在第一时间获得重要的、值得关注的安全性信息，并快速进行在研药物的安全性判断。

其次要全面评价安全信息，必要时发起伦理审查

       仅收集个例的安全性信息并不足以帮助伦理委员会获得足够信息进行药物的安全性评价。新版GCP第四十八条第二项规定“：申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。”因此，伦理委员会需要全面评价药物安全性信息，通过设定规则进行安全性报告的收集与审阅，完成安全性报告评价后，必要时可发起伦理审查，召开伦理会议与申办方讨论试验方案继续执行是否存在风险等问题。

作者：曹烨 万帮喜 苏敏实