沙利度胺事件是世界药物史上最著名的药源性伤害事件，也是世界药物警戒史上的一个里程碑事件，其对全球药品上市前审批和上市后监管相关制度的建设具有重要推动作用。很多人知道沙利度胺，是缘于它上市后引起了海豹肢畸形仓惶退市的故事，但大家却不知道退市多年后，沙利度胺再度“逆袭”，成为治疗麻风病性结节性红斑、多发性骨髓瘤的有效药物。这段故事堪称“药品获益风险评估贯穿药品生命周期”最经典的诠释。

沙利度胺初次上市

      1953年，诺华制药的前身CIBA制药在研发抗菌药物时合成了沙利度胺，但因药理实验显示其并无抗菌药物活性而被放弃。德国格兰泰制药（Chemie‐Grunenthal）继续对沙利度胺进行研发，发现它对中枢神经系统有抑制作用，具有镇静催眠的效果，特别对恶心、呕吐等早孕反应有明显抑制作用。

       1957年，沙利度胺片剂以商品名“反应停”（Contergan）作为新型镇静催眠类非处方药在德国上市，由格兰泰制药生产，其广告语声称“安全无毒副作用，孕妇及儿童均可服用，在实验室中未能找到小鼠的致死剂量”。截至1960年，反应停已在英国、巴西、加拿大、澳大利亚、日本等全球46个国家上市，被广泛用于抑制妊娠妇女的早孕反应，就此种下了悲剧的种子。

沙利度胺迅速退市

       1961年，澳大利亚医生W. G. McBr ide发现，原本十分罕见的海豹样肢体畸形在近几年却频频出现，患儿的母亲都曾在怀孕期间服用过沙利度胺，他怀疑这种肢体畸形与沙利度胺有关系，并将研究结果发表于权威医学杂志《柳叶刀》上。之后欧洲各国不断涌现母亲孕期服用沙利度胺出现新生儿海豹肢畸形的报道。海豹肢畸形，顾名思义就是新生儿肢体发育不全，短得就像海豹的鳍，上肢较下肢更严重，可合并颜面部、头部、生殖器等畸形及宫内生长迟缓等。随后的毒理实验表明，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

       格兰泰公司迅速召回了市场上所有的产品，尽管如此，世界范围内还是出现了1万多名海豹样肢体畸形的孩子，因服用沙利度胺造成的流产、早产、死胎更是不计其数。1961~1962年，沙利度胺从全球范围内紧急撤市。

       该事件可谓是席卷半个地球，但中国和美国没有受此事件影响。1960年前后，中国正遭受西方资本主义强国的经济封锁，沙利度胺未能进入中国。而美国，则主要归功于美国食品药品管理局（FDA）负责沙利度胺上市审批的审评员弗朗西丝（Frances Kelsey），她认为沙利度胺安全性证据不足，坚持要求申报者，即美国代理沙利度胺的梅里尔公司提供更可靠的数据，梅里尔公司先后6次提交了申请，并通过各种途径施加压力，弗朗西丝仍然没有同意沙利度胺上市。1962年7月15日，《华盛顿邮报》报道了弗朗西丝的事迹，弗朗西丝成了美国家喻户晓的英雄，同年10月，美国总统肯尼迪授予弗朗西丝优异联邦公民服务总统奖，这是美国公务员的最高荣誉。

       1962年10月，美国通过了《科夫沃-哈里斯修正案》（Kef auver-Harris Amendment），该修正案首次以法律形式要求所有新药的上市申请都必须基于药物有效性证据，新药上市前准入必须做安全性、有效性评价，必须通过充分良好的临床试验验证。该修正案创建了现代药品审评程序，开启了现代药品监管方法，对美国乃至全球新药审评制度的发展产生了深远影响。

关于沙利度胺安全性研究

       沙利度胺撤市后不久，多项研究特别是对非人类灵长类动物的研究，都证实了其致畸风险。调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第34~50天是其作用的敏感期：在末次月经后第35~37天内服用，会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失；在末次月经后第39~41天内服用，会导致胎儿上肢缺失；在末次月经后第43~44天内服用，会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形；在末次月经后第46~48天内服用，会导致胎儿拇指畸形。这类新生儿出生后死亡率高达40%。除了致畸，沙利度胺的不良反应还包括周围神经炎、静脉和动脉血栓、低血压、严重皮肤反应、中性粒细胞减少、心动过缓等。

       关于沙利度胺的安全性研究很多，其中有两个方面可谓是开创了相关领域研究的先河。

       一是发现不同物种对药物的反应存在差异。沙利度胺对动物试验常用动物小鼠的致畸性较弱，但对包括人类在内的灵长类动物却很强。沙利度胺事件后，新药筛选通常需要采用多个物种的动物来进行。

       二是关于药物的手性研究。沙利度胺通常为外消旋体，含有一对对映异构体（S）和（R），不同异构体药理作用不同，（R）镇静作用较强，（S）与免疫调节有关，也与致畸有关。更进一步研究发现，即使是单一结构的（R）沙利度胺，也会在体内代谢作用下转化成为消旋体，所以并不能通过控制手性结构完全消除沙利度胺的致畸风险。沙利度胺事件后，FDA和新药研发公司都开始重视药物的不同手性结构的药理毒理差异。

基于风险管理再度上市

       1965年，以色列医生Jacob Sheski尝试将沙利度胺当作安眠药来治疗6例伴有长期失眠的麻风性结节性红斑患者，意外地发现沙利度胺可以有效改善麻风性结节性红斑患者的皮损。1969年和1971年，两项随机对照双盲临床试验，证实了沙利度胺对麻风性结节性红斑的疗效，随后又有32项研究一致报告了使用沙利度胺成功治疗中度至重度麻风性结节性红斑的皮肤症状，共涉及1600多名患者。

       美国赛尔基因公司（Cel egene）开始了对沙利度胺的再度研发。1997年，FDA批准沙利度胺在美国上市，适应证为麻风性结节性红斑。可惜的是，当时麻风病在美国的病例少，属于罕见病，沙利度胺的再度上市没有给赛尔基因带来太多经济收益。

       赛尔基因接着对沙利度胺及其结构衍生物进行深入研究，研究结果显示沙利度胺与地塞米松联合使用，对多发性骨髓瘤有较好疗效，2006年FDA批准了这一新适应证。2006年和2013年，FDA又批准了来那度胺和泊马度胺上市，适应证均为多发性骨髓瘤。赛尔基因靠这3个药品在市场上取得巨大成功，每年都保持几十亿美元的销售额。

       沙利度胺最大的风险是致畸，避免胎儿暴露则可规避该风险，道理虽然简单，但实施起来却很复杂。1998年沙利度胺在FDA批准的说明书厚达22页，说明书中载明了沙利度胺健康教育与处方安全计划（Syst em f or Thal idomide Educat ion and Prescribing Saf ety，S.T.E.P.S.），通过该计划对沙利度胺的使用进行严格控制和监管，如：只有在S.T.E.P.S.注册的机构才可销售沙利度胺；开展患者教育使其充分了解风险及注意事项；患者不可将药给其他人使用；成年女性患者在治疗前和治疗中都必须进行怀孕测试；成年的男性和女性用药期间及停药4周内必须采取有效的避孕措施、不能献血等。2010年，FDA批准了赛尔基因公司的风险评估和降低策略（risk eval uat ion and mit igation st r at egies，REMS），直至目前沙利度胺在美国仍然需要在REMS监管下使用。

风险管理不当风险仍可肆虐

       药品的获益与风险始终是并存的，伴随着科学的发展和认识的不断更新，有时风险获益的评估结论会截然不同。沙利度胺这个原本声名狼藉的“毒药”，在采取有效的风险控制措施的前提下，可以回归药品身份继续使特定患者获益。

       照理说，施行了完善的风险控制体系后，沙利度胺的致畸悲剧应该成为历史，但是警钟依然会时时敲响。在巴西，沙利度胺广泛用于麻风性结节性红斑，近年来相关的海豹肢畸形病例不断被曝出。据报道，巴西大部分麻风病患者生活在里约热内卢周围的贫民区，麻风患者中有大量育龄妇女，部分麻风病患者没有获得足够的医疗服务，有条件的患者会去诊所，而一些患者则服用配发给朋友或家人的药物，大部分患者都不了解沙利度胺的致畸毒性，不知道孕妇禁用沙利度胺。

       原本行之有效的风险控制系统，因为没有被严格执行，效果大打折扣，潘多拉魔盒被再度打开。

       前车之鉴，后事之师。沙利度胺摧残过生命又拯救了患者的曲折故事令人难忘，它更是药物警戒史上重要的里程碑。患者用药获益最大化、风险最小化是我们共同的目标，但是直到今天，我们仍在科学探索的路上继续摸索前进。

【摘编自: 朱兰.沙利度胺的故事[J].中国食品药品监管.2019.9(188):110-113.】