降低低密度脂蛋白胆固醇是一种既定的、有效的药理学方法，可降低动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 的风险。目前的指南推荐基于风险的低密度脂蛋白胆固醇目标，目的是为那些未来ASCVD相关事件风险最大的患者长期维持较低的低密度脂蛋白胆固醇浓度。他汀类药物单药治疗仅使20-40%的极高风险患者达到新的、较低的、推荐的低密度脂蛋白胆固醇目标，这意味着那些没有达到目标的患者不仅需要使用联合疗法，而且还需要坚持服用额外的处方药物。

针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）的注射疗法已经出现，可进一步降低LDL胆固醇浓度，目前有两种方法可用。全球最常用的方案是结合循环PCSK9的单克隆抗体（mAb）。这些需要每 2 周皮下注射一次，每年累积约 26次注射。

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ORION-3是一项为期4年的安慰剂对照2期ORION-1试验的开放标签扩展研究，在五个国家的52个地点进行。在ORION-1中接受inclisiran的患者在整个ORION-3 (inclisiran-only组)中每年两次皮下接受300 mg inclisiran，而在ORION-1中接受安慰剂的患者首先每2周皮下接受140 mg evolocumab皮下治疗，直到第360天，此后在ORION-3研究的其余部分(转换组)中过渡到inclisiran，每年两次。主要疗效终点是inclisiran组中从ORION-1开始到开放标签延长期210天的LDL胆固醇变化百分比(改良意向治疗人群中inclisiran总暴露时间约570天)。次要和探索性终点包括每组1440天(4年)LDL-C胆固醇和PCSK9浓度水平的变化，以及安全性。

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总之，每年两次皮下注射inclisiran耐受性良好，并在4年内持续有效地降低LDL胆固醇和PCSK9浓度。ORION-3研究的结果保证了基于siRNA的疗法是安全的，并且有可能提供一种方便的方法来管理LDL胆固醇等风险因素。这是第一项评估反复肝脏暴露于inclisiran的前瞻性长期研究。